Priones

Si una proteína adopta una conformación inapropiada para su contexto pueden producirse situaciones patológicas. Ejemplos llamativos son las enfermedades priónicas, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, kuru y la enfermedad de las vacas locas. Estas situaciones se producen cuando una proteína cerebral, llamada prión, cambia su conformación normal (llamada PrPc) por una alterada (PrPSc). Esta conversión es auto-reproducible, dando lugar a grandes agregados de PrPSc.

El término "prion" es usado para describir el agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas encontradas en los mamíferos. La palabra en sí deriva de "proteinaceous infectious particle", definición propuesta por Stanley B. Prusiner.

Esta definición vino dada por la hipótesis inicial, que más tarde se confirmaría, de que este agente infeccioso consistía únicamente en una proteína, carente de genoma y ácidos nucleicos.

Se ha observado esta proteína en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede provocar la aparición de la enfermedad. Estas proteínas en su forma patógena se multiplican exponencialmente al ponerse en contacto con las proteínas normales, ya que les inducen el cambio conformacional que las vuelve infecciosas.
La aparición de estos desordenes estructurales en las proteínas, pueden ser transmisibles, heredados, o incluso esporádicos, es decir, sin evidencias de transmisión ni herencia.
Las enfermedades prion (colectivamente llamadas "encefalopatías espongiformes transmisibles") conocidas hasta ahora son fatales, afectan al sistema nervioso y se cree que también a los músculos. Estas enfermedades pueden incubarse durante años o incluso décadas en humanos, de ahí que inicialmente se las conociera como "virus lentos".

Los priones son proteínas observadas comunmente en la superficie de las neuronas de todos los mamíferos estudiados. La función que cumple esta proteína fue estudiada por un grupo de investigadores japoneses liderados por Suchiro Sakaguchi, de la Universidad de Nagasaki. Se crearon ratones homozigotos respecto a la falta del gen PRNP, que codifica para la isoforma normal del prion (PrPc).(2)
Estos ratones son normales hasta las 70 semanas de vida, a partir de aquí comenzaron a manifestar importante pérdida de coordinación, temblores al andar, incapacidad de mantener una trayectoria; a las 90 semanas, incapacidad de mantenerse y movimientos espasmódicos en sus patas traseras, muchos de ellos tenían la columna vertebral arqueada con una convexidad hacia atrás.
Fisiológicamente, el cerebelo (encargado de la coordinación) se había encogido hasta un tercio respecto al de los ratones normales, y había una grave deficiencia de las neuronas de Purkinje. Estas células son una variedad de neurona que constituye el elemento fundamental del córtex cerebeloso. El equipo investigador observó que los niveles de las células de Purkinje eran normales en los ratones jóvenes, así que afirmó que estas células podían sobrevivir cierto periodo de tiempo sin ayuda, pero morían al poco tiempo sin la presencia del producto del gen PrP.
Al inocular los ratones nulos para el gen PRNP (por tanto sin la forma natural PrPc) con una partícula prion infecciosa (PrPSc), no desarrollaban la enfermedad (Beler 1992) y no se detectaron evidencias de replicación del PrPSc. De esto se dedujo que, para causar la enfermedad era necesaria la presencia del tándem PrPc-PrPSc.(3)
Este experimento parecía esclarecer un poco la función de la proteína prion, ya que la ausencia (sea por ausencia del gen o transformación de la forma natural a la infecciosa) tiene ciertas consecuencias concretas en el individuo. Se le podría atribuir un papel en la supervivencia de las neuronas de Purkinje en el cerebelo.
Sin embargo, posteriormente se han creado nuevamente modelos de ratón carente del gen PRNP que han crecido y se han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y alteración del ritmo circadiano más allá de los dos años de edad (Beler 1992, Tobler 1996, Prusiner 1998).
Por lo tanto, la función de la forma celular del prion es hoy aun desconocida, aunque se barajan varias:
- Al ser capaz de unir Cu2+ específicamente se le ha asignado un papel activo en la homeostasis de este catión implicado en procesos de oxido reducción (Brown et al. 1997).
- Superóxido dismutasa
- Proteína de transducción de señal
- Adhesión celular
- Regulación y distribución de los receptores de acetilicolina

Viroterapia

Los virus constituyen una de las creaciones más insidiosas de la naturaleza. Ligeros de equipaje, viajan con su escueto material genético apretadamente empaquetado en el interior de una cápsula proteica cristalina. Se anclan en las células y les transfieren sus genes. Obligan así a torcer la función de los mecanismos celulares de la replicación de genes y síntesis de proteínas; en adelante, esta maquinaria se aplicará a la fabricación de miles de millones de partículas víricas. Una vez formados, los nuevos virus cursan hacia la superficie celular, arrancan un trozo de membrana, se cubren con ella y salen envueltos en una especie de burbuja, o bien prosiguen multiplicándose en el interior hasta que la célula estalla. En cualquier caso, acabarán por infectar y destruir otras células, dando lugar a toda clase de enfermedades: desde el sida hasta el resfriado común.

Virus distintos causan enfermedades diferentes. Ello se debe, en parte, a su especificidad de unión a los receptores de membrana. Las células hepáticas portan el tipo de receptor que se acopla con una familia determinada de virus; las neuronas muestran el que encaja con otra, por consiguiente, cada familia vírica infecta un tipo de célula. Los oncólogos quieren hacer uso de semejante selectividad. Su objetivo es lograr centrar las oncoterapias en las células tumorales, y evitar dañar las sanas, obviarían muchos de los efectos secundarios de las medidas hoy usadas.

Varios grupos de investigación se afanan ahora en la modificación genética de virus para convertirlos en una especie de misiles de búsqueda y destrucción; es decir, infectar y matar, de modo selectivo, las células malignas sin alterar las células sanas. A ese nuevo enfoque se le denomina viroterapia.

La viroterapia constituye un nuevo método contra el cáncer. Mata las células malignas, a través de una infección vírica dirigida. Se están ensayando distintos enfoques para conseguir que los adenovirus y otros virus alcancen el tumor sin dañar las células normales.

Los virus empleados en esta técnica cumplen su función letal mediante la destrucción directa de la célula cancerosa o mediante la incorporación en el genoma celular de genes que aumentan su sensibilidad a las quimioterapias tradicionales.

En la viroterapia, los virus también se marcan con indicadores fluorescentes o radioactivos. Una vez en el organismo, invaden las células cancerosas.

Dirk M. Nettelbeck y David T. Curiel

Mutaciones cromosómicas - ideas fundamentales

Debido a la gran afinidad de las regiones homólogas de los cromosomas para aparear durante la meiosis, los diploides que disponen de una dotación cromosómica normal y otra que incluye alguna reorganización cromosómica generan estructuras cromosómicas emparejadas con formas y propiedades características de la reorganización.

Una deleción en una dotación cromosómica resulta generalmente deletérea, debido a que se producen desequilibrios génicos y a la manifestación de los alelos nocivos presentes en la otra dotación cromosómica.

Las duplicaciones pueden provocar desequilibrios génicos, pero proporcionan también material adicional para la divergencia evolutiva.

Las inversiones, cuando están en heterocigosis, disminuyen la fertilidad y reducen la recombinación en la región abarcada por la inversión.

La heterocigosis para una translocación reduce la fertilidad al 50% (semiesterilidad) y provoca el ligamiento de los genes situados en los cromosomas implicados en la translocación.

Los organismos con dotaciones cromosómicas múltiples (poliploides) suelen ser más grandes que los organismos diploides, aunque anomalías en el apareamiento meiótico de los cromosomas en estos organismos poliploides pueden producir esterilidad.

Un número par de dotaciones cromosómicas poliploides es más probable que resulte fértil. En esta condición, las proporciones de segregación para cada locus individual difieren de las de los diploides.

El cruzamiento entre dos especies diferentes y la duplicación subsiguiente del número de cromosomas en el híbrido producen una clase especial de poliploide fértil interespecífico.

Generalmente, las variantes que han ganado o perdido un cromosoma se originan por falta de disyunción (segregación cromosómica anormal en meiosis o mitosis).

Tales variantes tienden a ser estériles y manifiestan anomalías atribuibles al desequilibrio génico.

Cuando son fértiles, estas variantes presentan proporciones anormales de segregación génica únicamente para el cromosoma implicado.