Si una proteína adopta una conformación inapropiada para su contexto pueden producirse situaciones patológicas. Ejemplos llamativos son las enfermedades priónicas, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, kuru y la enfermedad de las vacas locas. Estas situaciones se producen cuando una proteína cerebral, llamada prión, cambia su conformación normal (llamada PrPc) por una alterada (PrPSc). Esta conversión es auto-reproducible, dando lugar a grandes agregados de PrPSc.
El término "prion" es usado para describir el agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas encontradas en los mamíferos. La palabra en sí deriva de "proteinaceous infectious particle", definición propuesta por Stanley B. Prusiner.
Esta definición vino dada por la hipótesis inicial, que más tarde se confirmaría, de que este agente infeccioso consistía únicamente en una proteína, carente de genoma y ácidos nucleicos.
Se ha observado esta proteína en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede provocar la aparición de la enfermedad. Estas proteínas en su forma patógena se multiplican exponencialmente al ponerse en contacto con las proteínas normales, ya que les inducen el cambio conformacional que las vuelve infecciosas.
La aparición de estos desordenes estructurales en las proteínas, pueden ser transmisibles, heredados, o incluso esporádicos, es decir, sin evidencias de transmisión ni herencia.
Las enfermedades prion (colectivamente llamadas "encefalopatías espongiformes transmisibles") conocidas hasta ahora son fatales, afectan al sistema nervioso y se cree que también a los músculos. Estas enfermedades pueden incubarse durante años o incluso décadas en humanos, de ahí que inicialmente se las conociera como "virus lentos".
La aparición de estos desordenes estructurales en las proteínas, pueden ser transmisibles, heredados, o incluso esporádicos, es decir, sin evidencias de transmisión ni herencia.
Las enfermedades prion (colectivamente llamadas "encefalopatías espongiformes transmisibles") conocidas hasta ahora son fatales, afectan al sistema nervioso y se cree que también a los músculos. Estas enfermedades pueden incubarse durante años o incluso décadas en humanos, de ahí que inicialmente se las conociera como "virus lentos".
Los priones son proteínas observadas comunmente en la superficie de las neuronas de todos los mamíferos estudiados. La función que cumple esta proteína fue estudiada por un grupo de investigadores japoneses liderados por Suchiro Sakaguchi, de la Universidad de Nagasaki. Se crearon ratones homozigotos respecto a la falta del gen PRNP, que codifica para la isoforma normal del prion (PrPc).(2)
Estos ratones son normales hasta las 70 semanas de vida, a partir de aquí comenzaron a manifestar importante pérdida de coordinación, temblores al andar, incapacidad de mantener una trayectoria; a las 90 semanas, incapacidad de mantenerse y movimientos espasmódicos en sus patas traseras, muchos de ellos tenían la columna vertebral arqueada con una convexidad hacia atrás.
Fisiológicamente, el cerebelo (encargado de la coordinación) se había encogido hasta un tercio respecto al de los ratones normales, y había una grave deficiencia de las neuronas de Purkinje. Estas células son una variedad de neurona que constituye el elemento fundamental del córtex cerebeloso. El equipo investigador observó que los niveles de las células de Purkinje eran normales en los ratones jóvenes, así que afirmó que estas células podían sobrevivir cierto periodo de tiempo sin ayuda, pero morían al poco tiempo sin la presencia del producto del gen PrP.
Al inocular los ratones nulos para el gen PRNP (por tanto sin la forma natural PrPc) con una partícula prion infecciosa (PrPSc), no desarrollaban la enfermedad (Beler 1992) y no se detectaron evidencias de replicación del PrPSc. De esto se dedujo que, para causar la enfermedad era necesaria la presencia del tándem PrPc-PrPSc.(3)
Este experimento parecía esclarecer un poco la función de la proteína prion, ya que la ausencia (sea por ausencia del gen o transformación de la forma natural a la infecciosa) tiene ciertas consecuencias concretas en el individuo. Se le podría atribuir un papel en la supervivencia de las neuronas de Purkinje en el cerebelo.
Sin embargo, posteriormente se han creado nuevamente modelos de ratón carente del gen PRNP que han crecido y se han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y alteración del ritmo circadiano más allá de los dos años de edad (Beler 1992, Tobler 1996, Prusiner 1998).
Por lo tanto, la función de la forma celular del prion es hoy aun desconocida, aunque se barajan varias:
- Al ser capaz de unir Cu2+ específicamente se le ha asignado un papel activo en la homeostasis de este catión implicado en procesos de oxido reducción (Brown et al. 1997).
- Superóxido dismutasa
- Proteína de transducción de señal
- Adhesión celular
- Regulación y distribución de los receptores de acetilicolina
Estos ratones son normales hasta las 70 semanas de vida, a partir de aquí comenzaron a manifestar importante pérdida de coordinación, temblores al andar, incapacidad de mantener una trayectoria; a las 90 semanas, incapacidad de mantenerse y movimientos espasmódicos en sus patas traseras, muchos de ellos tenían la columna vertebral arqueada con una convexidad hacia atrás.
Fisiológicamente, el cerebelo (encargado de la coordinación) se había encogido hasta un tercio respecto al de los ratones normales, y había una grave deficiencia de las neuronas de Purkinje. Estas células son una variedad de neurona que constituye el elemento fundamental del córtex cerebeloso. El equipo investigador observó que los niveles de las células de Purkinje eran normales en los ratones jóvenes, así que afirmó que estas células podían sobrevivir cierto periodo de tiempo sin ayuda, pero morían al poco tiempo sin la presencia del producto del gen PrP.
Al inocular los ratones nulos para el gen PRNP (por tanto sin la forma natural PrPc) con una partícula prion infecciosa (PrPSc), no desarrollaban la enfermedad (Beler 1992) y no se detectaron evidencias de replicación del PrPSc. De esto se dedujo que, para causar la enfermedad era necesaria la presencia del tándem PrPc-PrPSc.(3)
Este experimento parecía esclarecer un poco la función de la proteína prion, ya que la ausencia (sea por ausencia del gen o transformación de la forma natural a la infecciosa) tiene ciertas consecuencias concretas en el individuo. Se le podría atribuir un papel en la supervivencia de las neuronas de Purkinje en el cerebelo.
Sin embargo, posteriormente se han creado nuevamente modelos de ratón carente del gen PRNP que han crecido y se han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y alteración del ritmo circadiano más allá de los dos años de edad (Beler 1992, Tobler 1996, Prusiner 1998).
Por lo tanto, la función de la forma celular del prion es hoy aun desconocida, aunque se barajan varias:
- Al ser capaz de unir Cu2+ específicamente se le ha asignado un papel activo en la homeostasis de este catión implicado en procesos de oxido reducción (Brown et al. 1997).
- Superóxido dismutasa
- Proteína de transducción de señal
- Adhesión celular
- Regulación y distribución de los receptores de acetilicolina
1 comentario:
feo copion
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